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科研进展

 

张雷和周斌研究组合作发现Hippo信号通路成员VGLL4在心脏瓣膜发育过程中的新功能

        2月21日,国际学术期刊PLoS Genetics在线发表了uedbet体育|uedbet官网|UEDBET赫塔菲官网张雷和周斌研究组的最新合作研究成果“VGLL4 plays a critical role in heart valve development and homeostasis”。该研究揭示了Hippo信号通路成员VGLL4在心脏瓣膜发育过程中的新功能。
 
        人体的心脏有四个瓣膜,分别称为主动脉瓣,肺动脉瓣,左心室的二尖瓣、右心室的三尖瓣, 心脏瓣膜一旦出现了病变,就会影响血流的正常流动,从而造成心脏功能异常,最终导致心力衰竭而致死。心脏瓣膜疾病在世界各地均属多发病,是人类面临的一个重要临床医学问题,因此深入研究心脏瓣膜发育过程和病变机理,对临床心脏瓣膜病的预防与治疗具有重要意义。Hippo信号通路是一条经典的调控器官发育的信号通路,在细胞增殖、细胞分化及组织稳态维持中都发挥着极其重要的作用,但其在心脏瓣膜形成和形态维持中的功能和作用机制尚未报道。
 
        VGLL4是Hippo信号通路的一个新成员,通过与YAP竞争结合TEADs来抑制肿瘤进展,但其在心血管领域的功能尚有待阐明。研究人员首次构建了VGLL4全身性敲除的转基因小鼠,研究结果发现VGLL4缺失会导致大部分小鼠出生后死亡,偶有存活的VGLL4全身性敲除小鼠表现出体型偏小并伴随严重的心肌肥大的特征(图A)。进一步心脏超声检测分析发现VGLL4全敲小鼠主肺动脉都存在心脏血液回流,组织切片以及组织化学染色发现该小鼠的心脏瓣膜异常增厚,这种增厚现象是由于瓣膜间充质细胞过度增殖导致,而不是细胞外基质的过度堆积(图B)。研究人员进一步构建了VGLL4-eGFP报告基因小鼠,显示VGLL4从胚胎期13.5天开始在小鼠主动脉瓣、肺动脉瓣的间充质细胞中大量表达,并一直持续表达在成体心脏动脉瓣膜中(图C)。以上结果提示VGLL4在心脏瓣膜发育和出生后稳态维持过程中具有重要功能。
 
        心脏主肺动脉瓣间充质细胞主要来源于心脏心内膜和神经嵴细胞。研究利用细胞谱系特异性表达的CRE小鼠来敲除VGLL4,发现只有条件性的敲除心内膜中的VGLL4会才导致小鼠心脏瓣膜的异常增厚,说明VGLL4主要调节心内膜来源的瓣膜间充质细胞增殖(图D-E)。研究人员进一步在心内膜细胞中同时敲除VGLL4和一半的YAP(全敲YAP致死),发现可以明显抑制Hippo下游调控细胞增殖的靶基因表达,使得心脏以及瓣膜形态恢复正常(图F-G)。该研究首次阐明了Hippo信号通路在发育过程中瓣膜重塑和稳态调节过程中的重要功能,为进一步寻找瓣膜病变预防的新靶点和治疗方法提供新的理论依据。
 
        生化与细胞所余薇和马雪艳是本文的共同第一作者, 张雷、周斌以及王作云是本文的共同通讯作者。该项研究得到生化与细胞所动物实验技术平台、分子生物学技术平台、细胞分析技术平台的大力支持。同时该研究还得到国家科技部、国家自然科学基金委、中国博士后基金以及中国科学院青促会项目的经费资助。
 
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VGLL4和Hippo信号相互作用调控心脏瓣膜发育和稳态

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